巨大功能区胶质瘤经过规范手术、放化疗后病情稳定，治疗后3个月复查影像病灶达到完全缓解，18个月后复查影像仍为完全缓解，无头痛、复视、呕吐、右手麻木等不适，生活完全正常。原本1年生存期50%概率、2年生存期5%概率的脑瘤患者，现代医学手术真的可以做到这样“治愈性”效果吗？病人有什么特点呢？又如何评价这样效果？

在INC的病人中就有着这样一位特殊的幸运的病人，25岁的英英（化名）是家里的骄傲，刚考上了研究生，期间反复有头痛不适，后检查发现竟然发现脑子长瘤，考虑功能区巨大脑胶质瘤，侵犯脑干多处范围，手术难度巨大，这是多么大的打击，本该是这样风华正茂的年纪，病人及其家属绝望之中四处求医，后远程咨询INC国际教授并听取意见进行国内综合治疗后，病灶获得完全缓解，接下来一文详细解析。

青春女孩与胶质瘤的“胜利一战”

胶质瘤是最常见的脑瘤，具有发病多样化、侵袭性强、容易复发等特点。弥漫性中线胶质瘤是发生于脑中线结构区的侵袭性恶性肿瘤，病变发生部位多从脑桥三脑室到下丘脑等等，人体中线轴发生病变；年龄上总体年轻化，儿童和青壮年居多，个别有大龄患者；WHO分级，Ⅳ级最多，Ⅱ级和Ⅲ级也有少数。WHO把弥漫性中线胶质瘤归为Ⅳ级，其恶性程度、弥漫、扩散能力等决定了预后是不理想的，研究显示H3 K27M突变型胶质瘤约，中位总生存期（mOS）仅10-14个月。

那在这场抗癌战争中，医生如何利用现代治疗手段如手术、放疗、化疗达到好的疗效呢，手术刀如"冷兵器"，化疗便是"生化武器"，放疗如"现代反恐技术" ，他们的强强联合在胶质瘤上可以发挥怎样的功效呢？

英英是巨大丘脑弥漫中线胶质瘤经过手术和放化疗的综合治疗预后良好的经典案例，她的胶质瘤位置复杂，手术风险极大，为追求更佳治疗，于2020年2月起至今先后多次远程咨询INC世界神经外科顾问团成员德国Helmut Bertalanffy（巴特朗菲）教授，教授考虑到当时严重的全球疫情因素，建议其不要因为疫情耽误治疗，建议国内尽快进行“病理活检+放化疗”。幸运的是，经INC国际教授建议，英英经历了国内专家手术活检、VP分流、放疗同步化疗等一系列综合治疗后病情稳定，病灶迅速得到控制，且症状病情完全没有恶化，一切生活如常，治疗后3月后月复查MR，影像病灶达到完全缓解。治疗约18月后，复查病灶MR影像病灶仍为完全缓解，无头痛、复视、呕吐、右手麻木等不适，生活完全正常。

上海华山医院多学科治疗MDT团队与苏州大学附属第一医院也就英英的优秀治疗效果进行了详细的病例讨论，由此可见患者的治疗策略和效果是深得国内外专家赞赏的，在此分享给广大病友以供参考，当然能取得这样优秀的治疗效果背后的原因还需要进一步深度的研究。

病人详细病史及诊疗介绍

患者情况

25岁，研究生，女性，反复头痛、呕吐伴复视、右手拇食指麻木1月，就医MRI示：脑干、左侧丘脑、基底节区、侧脑室旁信号异常，考虑胶质瘤机会大，脑积水。

患者术前MR影像

患者DTI影像未见异常

磁共振波谱MRS提示胶质瘤可能性大

INC国际知名教授治疗意见

患者经推荐和考虑，选择了德国、日本三位国际胶质瘤知名教授进行了会诊，这些代表着国际治疗一流水平的不同国家的教授都给了较为一致的治疗策略意见，其中包括INC世界神经外科顾问团成员、世界神经外科联合会WFNS教育委员会主席、德国INI国际神经学研究所Helmut Bertalanffy（巴特朗菲）教授，这位德国专家曾5次来华在INC合作的国内三甲医院进行疑难脑瘤手术示范，帮助很多中国患者全切或次全切脑瘤、延长生存期。

INC德国巴特朗菲教授远程咨询结果：患者是广泛弥漫性低级别胶质瘤，左侧基底节、丘脑、中脑生长。目前针对病人的治疗有两种不同的目标：

A：肿瘤已造成部分但清晰可见的明显症状性脑积水，这也解释了患者 2019 年 12 月的临床症状。这种脑积水是必须治疗的。内镜下第三脑室造瘘术是一种选择，但由于肿瘤的扩大和第三脑室的压迫，风险很大。因此，我不能推荐这种方法，相反，在目前的情况下， 脑室-腹腔分流术是必要的。这不是一个紧急情况，但还是应该在脑积水对大脑造成不可弥补的损害之前，尽早进行。

B：肿瘤本身必须治疗，因为它的显著扩展。幸运的是，病人的临床状况和我在视频中看到的一样好，所以到目前为止肿瘤的生长并不是很快（例如恶性肿瘤），这说明我们不能认为预后有那么差。为了开始正确的治疗，最好先获得肿瘤样本（肿瘤活检）。这可以通过两种方法来完成：一种是显微外科的小手术（这将提供更多的组织，确保更精确的诊断，但由于肿瘤位置较深，所以这种操作还是存在较大的危险性）；这种手术可以在与分流术操作时同时完成。或者，另一种方法是立体定向活检，它的缺点是通常会产生较少的组织，这可能意味着最终的诊断可能没有应有的精确如上所述，没有哪一种办法是只有优势没有缺点的，所以在对活检方法做出最终决定之前，应该仔细评估正确的方法。

与广泛低级别深部脑胶质瘤的类似情况一样，局部放射治疗可能是有意义的（当然，活检后应与放射科医师讨论），也有化疗的意义。同样，化疗的类型取决于肿瘤活检后的最终的组织病理学结果。肿瘤活检的并发症发生率很低，基本上可以发生局部出血或感染，但发生率很低（2- 3%）。

INC德国巴特朗菲教授咨询结果截图

后续治疗过程

1、手术活检：2020年3月，患者在INC合作的国内三甲医院苏州大学第一附属医院行“脑室镜下颅底病损切除术+侧脑室腹腔分流术+透明隔造瘘术+硬脑膜缺损修补术”。病理结果显示：左侧丘脑高级别胶质瘤，弥漫性中线胶质瘤，IDH1阴性。分子组化：GFAP(+), Ki-67(40%), P53(个别弱+），Olig2(+), H3K27M（+）。

患者治疗后1月、9月后的影像结果，治疗1月后就达到了部分-完全缓解，治疗后9月达到了完全缓解，治疗后18月复查病灶持续完全缓解，病情很稳定，没有临床症状，无神经功能障碍。

患者手术活检后的病理报告

2、放化疗：2020年6月，前往上海某知名放疗医院进行放化疗，具体方案如下：放疗：6MV X线局部野IMRT放疗GTV 62.6/32FX、CTV57.6/32FX；化疗：100mg替莫挫胺，出院后继续化疗至今，方案为21+5（每次300mg）。

CT-MRI融合靶区勾画示意图

患者放疗前的MR影像

患者放疗后的MR影像

患者的基因检测结果

患者的胶质瘤八项检测结果

在WHO蓝皮书CNS肿瘤的第58页中，“突变谱”部分指出：测序鉴定出组蛋白编码基因H3F3A，HIST1H3B和HIST1H3C在K27位杂合突变仅发生在CNS中线部位，脑桥（约80%）、丘脑（约50%）和脊髓（约60%）的弥漫型胶质瘤中。H3K27M突变型这一类型（注意一些命名法使用K28而不是K27来鉴定受累的赖氨酸残基）

特异性免疫组织化学方法可用于鉴定H3K27M突变的发生，因此该抗体染色阳性可特异性地用于弥漫型中线胶质瘤以及H3K27M突变型的诊断，且应用这一突变特异性抗体易于发现H3K27M突变的其他肿瘤。尽管如此，H3K27M免疫组化染色结果需要仔细观察；尤其要注意识别肿瘤细胞中的核阳性染色，与所谓的巨噬细胞和/或小胶质细胞胞浆染色的鉴别。这类肿瘤诊断的另一辅助抗体是H3K27me3（三甲基化型），要注意的是H3K27me3免疫组化只能与H3K27M免疫组化结合使用，因为H3K27me3表达确实并不特异。

病例治疗效果评价

随着影像学技术的不断发展，对于神经肿瘤的治疗反应评价标准也在不断更新。上世纪90年代CT开始大规模应用于临床，由Macdonald等提出了基于CT扫描的高级别胶质瘤治疗反应评价标准，即Macdonald标准。该标准采用CT增强病灶和二维反应评价标准来测量病灶的大小，为肿瘤治疗反应的评价提供了较为客观的依据。Macdonald标准也同时参考了治疗过程中皮质类固醇激素的应用以及患者的神经功能状况。由于MRI比CT具有更好的分辨率，因此后来Macdonald标准多基于增强MRI扫描。自该标准应用于临床以来，被广泛应用于高级别胶质瘤临床试验的治疗评价。神经肿瘤反应评价（response assessment in neuro-oncology，RANO）标准经过近10年的临床实践，得到了神经肿瘤学界的认可，也成为高级别胶质瘤临床试验研究的常用评价标准，主要标准如下。结合RANO标准，可知患者得到了长期的完全缓解效果。接下来看看其中具体又是怎么分析评价的。

胶质瘤治疗效果评估RANO标准

一、对肿瘤病灶的表述：对于具体的病灶，RANO标准要求必须包括对强化病灶和非强化病灶的系列评估。与Macdonald标准相同，RANO标准也是以二维评判标准进行治疗反应的评估。对于增强病灶，采用最大横截面下两垂直直径的乘积来界定肿瘤的大小，多病灶时取乘积之和，并以此作为基线。

1．可测量病灶与非可测量病灶的界定：（1）可测量强化病灶被界定为CT或MRI上边界明确的增强病灶，能够在层厚为5 mm的≥2张轴位片上显影，且相互垂直的长径均>10 mm。如扫描层厚较大，最小可测量病灶应>2倍层厚。手术后的腔壁和囊性肿瘤一般认为是非可测量病灶，除非有直径≥10 mm的结节。在进行评估时不考虑强化的肿瘤囊壁和手术后的腔壁。（2）非可测量强化病灶被界定为无明确边缘的病灶、一维测量的病变，或最大截面下两垂直直径<10 mm的病灶。对于达到肿瘤全切除的患者，由于没有可测量病灶，因此无法进行治疗有效的判定，病情稳定将是最好的评判结果。对于以治疗有效率作为主要研究终点的临床研究，则要求患者必须有可测量的病灶方可入组；而以肿瘤控制时间或生存时间作为主要研究终点时，则有、无可测量病灶的患者均可入组。

2．病灶的数量：如患者存在多个增强病灶，应至少测量2个最大的病灶，然后将各自最大截面下垂直直径的乘积相加。鉴于一些病灶难以测量以及高级别胶质瘤的异质性，最多仅对其中最大的5个病灶进行测量，且应包含最大的增强病灶。应重点测量可重复测量的病灶，因为有时最大病灶无法重复测量，此时应选择能够重复测量的第2大病灶。对于存在多发病灶的复发高级别胶质瘤患者，若仅有1～2个病灶增大，则这些增大病灶应作为治疗反应评估的靶病灶，对其余病灶仅予以记录。少数情况下，非靶病灶出现明显的进展导致治疗停止时，或靶病灶稳定/部分有效但有新发的增强病灶，也应定义为肿瘤进展。

3．根据同步放、化疗的结束时间判定肿瘤进展：约20%～30%的胶质母细胞瘤患者在进行同步放、化疗后出现假性进展，特别是在放疗结束后的前3个月，因此建议在复发肿瘤的临床试验中将这类患者排除，除非是在原放射野外出现肿瘤进展或经过组织病理学证实存在进展的患者。

4．复发高级别胶质瘤入组临床研究的原则：目前在复发胶质瘤的临床试验中，多数情况下仍以出现影像学的进展作为入组标准。RANO标准建议，在患者激素用量稳定或增加时，增强病灶在最大截面下垂直直径的乘积之和增加>25%方可视为病情进展，可将此类患者纳入肿瘤复发或进展的试验研究。以无进展生存时间为主要研究终点的临床试验可入组存在新发的非可测量增强病灶的患者。在入组临床研究时，患者单纯出现临床恶化或激素剂量增加不足以说明其病情进展，需要进一步的影像学证实。临床上也存在一些特殊的情况，对于接受一线抗肿瘤血管生成治疗的患者，如能确定非强化病灶进展，尽管其为非可测量病灶，亦可纳入复发胶质瘤的临床研究。对于非强化病灶，尽管学术界希望能有像强化病灶那样更为客观的依据，但迄今尚无合适的方法来确定复发胶质瘤的进展。

二、影像学评价：评定原则为在确认治疗反应前，需进行治疗前、后的影像学对比。在影像学上病灶的变化较为模糊，不足以鉴别病情稳定或进展时，允许继续治疗并观察一段时间（例如4周）。若随后的MRI检查表明出现疾病进展，则病情进展日期应为首次发现病灶变化的扫描时间。对于应用影响血管通透性药物的患者，评判其影像学反应尤为困难，应于4周后再次扫描以确认治疗有效或疾病稳定。对于所有的可测量病灶和非可测量病灶，应尽可能使用相同的技术参数扫描，理想情况下应采用同一台MRI仪检查，至少应具有相同的磁场强度，以减少误判。

高级别胶质瘤MRI影像

三、评定标准

1．完全缓解：需满足以下全部条件：所有可测量和非可测量增强病灶完全消失持续4周以上；无新发病灶；非强化病灶（T2像或FLAIR像）稳定或改善；患者停用激素或仅使用生理替代量；临床症状稳定或改善。

2．部分缓解：需满足以下全部条件：与治疗前基线相比，所有可测量病灶的两垂直直径的乘积之和减少≥50%，且持续4周以上；非可测量病灶无进展；无新发病灶；在同一剂量或更低剂量激素作用下，非增强病灶（T2像或FLAIR像）稳定或改善；患者的临床症状稳定或改善。

3．疾病稳定：若患者不符合完全缓解、部分缓解或疾病进展，且满足以下全部条件时，则视为病情稳定：与治疗前基线相比，在同一剂量或更低剂量激素作用下，非增强病灶（T2像或FLAIR像）稳定，且临床症状稳定。若患者因临床症状或体征加重需增加激素剂量而无影像学证实的疾病进展，但在随后的MRI复查中证实存在疾病进展，则疾病稳定的时间点应是未增加激素剂量时最后一次证实疾病稳定的影像学扫描时间点。

4．疾病进展：满足以下任意一项：在激素用量不变或增加的情况下，与治疗前基线（如病灶未减小）或治疗反应最佳时的最小强化病灶相比，增强病灶两垂直直径的乘积之和增加>25%；T2像或FLAIR像上非增强病灶显著增大，但应除外其他合并症（放疗、脱髓鞘、感染、术后改变、缺血性损伤、癫痫等）因素；出现任何新发病灶；非可测量病灶出现明显的进展；临床症状显著恶化，但应除外非肿瘤因素（癫痫、药物不良反应、治疗的并发症、脑血管事件、感染等）或激素剂量改变因素；由于临床死亡或病情恶化无法完成随访评估。

仅有激素剂量增加，而无肿瘤引起的临床症状恶化时，不能视为疾病进展。若影像学上病灶稳定，但存在非肿瘤原因引起的激素剂量增加时，不足以判定为疾病稳定或疾病进展，应进一步密切观察。若患者的激素用量可减至基线期水平，可视为疾病稳定；如与肿瘤相关的临床症状愈加明显，则应视为疾病进展。疾病进展时间点应定义为激素使用剂量增加的时间点。

临床症状恶化可由医生判定，但建议KPS评分由100分或90分降至≤70分，从≤80分减少20分以上，或KPS评分由基线水平降至50分以下，持续7 d以上，应视为患者出现神经症状的恶化（除非认为这些改变是由其他病因或激素剂量改变所引起）。同样，ECOG评分和WHO生存质量测定量表评分从0或1分增至2或2～3分均应视为患者神经症状恶化。

对于非可测量增强病灶，如出现显著增大，变为可测量病灶（最小两垂直直径>10 mm），也将视为疾病进展。理想情况下，变化应是显著的（最大直径增加5 mm或最大横截面下两垂直直径的乘积之和增加>25%）。但是，也存在病灶由9 mm×9 mm大小（非可测量）增大至10 mm×11 mm（可测量）的情况，这种较小的变化导致了理论上的进展。总之，当无法确定是否发生疾病进展时，可继续治疗（持续4周），后续评估将有助于验证是否发生真正的疾病进展。疾病进展日期应为可疑进展出现的时间点。

四、病灶的测量：对比轴位、矢状位和冠状位上各个病灶增强扫描下的截面，选取其中最大的1个病灶截面，通常为轴位下最大截面。测量最大截面下病灶的垂直直径，取两垂直直径的乘积。对多个增强病灶进行评估时，将这些病灶最大截面的垂直直径的乘积相加后，参照RANO标准进行治疗反应评估。需注意的是，在进行疗效评估时以基线期为参考，因此在进行增强MRI扫描时，应要求影像科医生遵照标准的操作流程，尽量使用同一仪器和同一扫描条件。对于多发病灶，疾病进展的定义为：与基线期相比，所有可测量病灶两垂直直径的乘积之和增加>25%；出现新的病灶或非靶病灶进展。部分缓解界定为：与治疗前基线相比，所有可测量病灶两垂直直径的乘积之和减少>50%，持续至少4周，同时患者的激素用量稳定或减少。

五、体积测量和其他MRI评估技术的进展：与二维测量相比，体积测量能够使手术腔壁周围的增强病灶和非增强病灶的测量更加精准；其他一些MRI技术如磁共振灌注成像（动态磁敏感加权成像）、渗透成像（动态对比增强磁共振血管成像）、弥散加权成像、磁共振波谱以及氟胸苷、氨基酸正电子发射断层扫描均可用来判定治疗反应和其他原因引起的信号改变。然而，必须强调的是，这些技术尚需不断地完善，需要严格的临床试验研究证实方可作为评估体系。

六、其他确定治疗有效性的方法：越来越多的研究表明，一些其他的研究终点如神经认知功能、生命质量、激素的使用等均可作为治疗有效的评估方法。但与目前的评价标准相比，这些研究终点并不比现有的标准有效，或许经过不断的完善，在将来能得以应用。

获得这样良好治疗的关键是什么？

1、综合治疗第一关：手术活检

手术是治疗丘脑胶质瘤的第一关，也是非常重要的一环。尽管现在对脑中线结构的解剖认识不断加深，以及神经导航和术中监测技术的不断进步，但手术切除该类肿瘤仍存在高风险，且由于肿瘤的浸润性生长导致做不到完整切除，因此手术切除肿瘤不做常规推荐。推荐肿瘤组织活检手术，活检的目的是明确病理诊断，依据分子病理指导综合治疗。

2、放疗：改善局部症状

针对中线弥漫性胶质瘤，放疗的目的是改善局部症状而不引起神经毒性，其时间、剂量和方案是由疾病亚型和预后因素（包括年龄、KPS评分和残余肿瘤体积）决定的。现代的精准放射技术，可以较好的覆盖靶区并保护脑组织，放疗结束后3-4周应复查核磁以提供新的基线，决定后续的治疗策略。

3、化疗：放疗的有利辅助

胶质瘤药物治疗前及药物治疗期间，患者应评估血常规、肝肾功能等情况，并排除主要的心肺疾病以及感染。替莫唑胺是一种可穿透血脑屏障的DNA烷化剂，也是胶质瘤治疗中最常用且相对安全的药物，主要的不良反应是骨髓抑制（血小板减少）。用药期间还需要检测肝功能。

4、后期的持续监测和随访评估

治疗完成后2-6个月应当复查影像学。怀疑疾病进展的患者可以在4-8周内复查。假性进展(通常在放化疗或免疫治疗后)和假性反应(例如，在抗血管生成治疗后)最可能发生在治疗的前3个月，但也可能发生在治疗后，如果难以确定，可以在4-8周复查。应提供患者专业的心理咨询和姑息支持治疗。

英英能够获得这样如此最佳的治疗效果，总结起来大体三个方面包括：一是及时且有准备的治疗策略，二是手术病理活检提供精确的诊断及靶向治疗，三是放化疗的有序配合。此外，胶质瘤的研究还有许多未解之谜，背后也还有许多其他关键因素需要更多深入研究需要时间，患者的目前积极良好的“治愈性”治疗效果已经维持了近2年时间，也还需要长期的观察，后续我们将继续密切随访该患者、跟进最新临床及研究进展，同时为患者带来最好的、最新的、多样化治疗方式和选择。

参考资料：神外资讯.云访华山MDT-脑胶质瘤医疗质量控制中国行首站